“重离子之父谈重离子线治疗的特征和优点”

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作者介绍:辻井博彦

日本量研机构·； qst医院(原放医研医院) ·； 国际治疗研究中心主任

公益财团法人医疗用核能技术研究振兴财团代表理事·； 副理事长

放射治疗基本上是尽量使放射线集中在癌症病灶部位，尽量减少对周边正常组织的影响。 1895年底首次发现x光，次年开始应用于癌症治疗。 从此，人类开始了不断改善放疗剂量分布的历史，从20世纪70年代开始出现的ct拉开了近代放疗的帷幕。 20世纪后半期开始了前所未有的技术改革创新，开发出了定位照射法和强调照射法等新颖的照射方法，利用质子线和重离子线的粒子束治疗也取得了很大的进展。

20世纪90年代美国开始开发医院型质子线治疗装置，加速了这项技术的实用化，缩短了与我们的距离。 粒子束中的重离子治疗可选择性照射病灶，具有较高的生物效应，大大有助于重离子改善癌症治疗成绩和扩大治疗适用疾病范围。

放射线医学综合研究所的重离子医学中心(现更名为qst医院)，使用世界领先的重离子加速装置himac的碳离子射线，1994年开始了重离子射线癌治疗的临床研究。 该装置是作为从1984年开始的日本抗癌十年综合战术内的重要一环而开发建设的，是世界上第一个以医疗目的为目的的重离子加速器。 首先开始于日本的重离子治疗，现在世界上已经有十几个机构在运用实施。

介绍重离子射线治疗的特点和优点

1.重离子射线治疗的特征和优点

重离子线的特征

①可以在体内形成高线量区域(布拉格峰)；

②生物效应(杀死细胞的能力)大；

③对抵抗x射线的癌症有效果；

④治疗周期短

⑤与其他治疗方法相比，二次癌症风险较低

⑥免疫活化效果大等。

这些都是非常适合治疗癌症的特点，也是其他治疗手段无法获得的优点。

其次，分别比较各特征的优点并具体证明。

1.1适合治疗癌症的生物学剂量分布

通常，用于治疗癌症的光子线(x光、伽马射线)在入射到物质后马上释放出最大的能量，随着距离的加深，其能量逐渐释放而减弱。 与此相对，质子线和重离子线(碳离子线)等带电离子)正电)在行进路径上也根据电离过程速度降低而释放能量，但入射后释放的能量有小的平坦部，到达某一深度时运动停止的瞬间最大能量 这种现象以发现者的名字william henry bragg命名，被称为布拉格之峰。 这一现象是带电离子的共同特征，利用这一特征可以对病灶进行集中照射。 重离子射线具有的特征不仅如此。

图1 )各种放射线的剂量分布。 质子和重离子在体内形成高能区域(布拉格峰)，可以选择性照射病灶区域

质子线和重离子线都产生布拉格峰。 质子线是氢原子，重离子是碳原子，电荷是质子的6倍。 根据物理学原理，速度相同的原子核通过物质时释放的能量与拥有的电荷的平方成正比。 因此，碳原子核的释放能量比质子大，该能量利用通过物质过程中的电离效应被释放。 简单地说，重离子线以质子线数的10倍密度产生电离效果。

图2 )放射线引起的dna损伤的不同。 x射线和质子主要切断dna双链，重离子切断dna双链。 因为该细胞致死作用( rbe )更高。

辐射引发物质电离产生自由基。 产生的自由基如图2所示切断细胞核内的dna。 电离密度小的情况下自由基的密度也小，只能切断双链中的一条。 这个单链被切断后，dna也可以修复，但是dna修复困难，容易导致细胞死亡的双链全部被切断的情况很少见。 但是，电离密度大时双链容易断裂，对相同吸收剂量的生物效应(细胞伤害作用)更大。 如图3所示，重离子线在平坦部有2倍的生物效果，在布拉格峰有3倍的生物效果。 因此，重离子射线治疗在正常组织中为平坦部，生物效果小； 照射到癌病灶的是具有布拉格峰值的粒子束，生物效果很大。 换言之，与周边正常组织相比，对癌症病灶的剂量更高的同时，也可以进行高质量的生物效应放射线照射。

图3 .重离子射线的剂量分布。 越深入物质，电离密度越大，生物效应也越大。 也就是说病灶中有越来越多的物理·多于平坦部； 生物学的高剂量照射。

重离子射线和质子线的布拉格峰的形状也不完全相同。 仔细比较，重离子边缘的半影区域小，剂量分布更集中。 第一个理由是，重粒子线采用质量比氢原子重12倍的碳原子，在生物体内的散射程度和射程的差很小。 射程越深，这种差异就越明显。 在深部肿瘤中，理想的是病灶集中足够的剂量，减弱周边组织的破坏，此时出现重离子剂量分布的特征。 另外，如后所述，重离子线入射进路中生物体内生成的二次中子线的量相对较少也是重离子线的特征之一。

1.2重离子射线在临床方面的优点

1.2.1对抗辐射癌的疗效如上所示，重离子射线在体内形成布拉格峰，在相应部位产生高密度电离效应。 高密度电离除了比质子线和x光的生物效应(细胞伤害作用)更大外，在癌症中，由于细胞处于低氧环境等原因，存在抵抗x光和质子线治疗的难治性癌症。 对这些难治性癌的重离子射线治疗效果值得期待。 放射线抵抗癌中具有代表性的癌症是图4所示的骨软组织肿瘤和腺癌类肿瘤，这两种癌症的重离子治疗在日本已成为国民医疗保险的对象。

图4 .骶骨脊索瘤一例

1.2.2治疗时间短，低分割照射法有效

重离子治疗的特点之一是治疗次数少，能缩短治疗时间。 对患者来说，能够在较短的时间内完成治疗，从经营者的角度来看，设施利用率高也是重离子射线治疗的一大特征。 通常的放射线生物学观点认为，如果治疗次数减少(即每次照射剂量增大或治疗时间缩短)，生物效果也会变小，不利于抑制癌症。 但是，重离子治疗的生物实验表明，在治疗次数减少的情况下，正常细胞的生物效应减少更为明显，而癌细胞的生物效应减少则不太明显。 也就是说，在治疗次数减少、治疗期间缩短的情况下，能够实施重离子治疗的比例反而会变高。 利用重离子治疗的生物学特征和布拉格峰效应，在治疗重离子癌时可以安全地缩短治疗时间，进行低分割、大量照射。

现在，在qst医院，患者的平均照射次数为12次( 3周)，是通常放射线治疗次数的一半以下。 ⅰ期肺癌或肝癌，一次或两次照射即可完成治疗。 前列腺癌或胰腺癌3周用1~2次照射法。 目前，3周1~2次的照射治疗均使用扫描照射法。

图5 .肺癌1次照射( 71岁女性)鳞状细胞癌) t2n0m0) 40gy1次照射

1.2.3治疗后的二次癌症风险很小

认为接受放射线疗法和化学疗法等治疗癌症会增加二次癌症的风险。 关于重离子治疗后的二次癌情况，长时间治疗后的跟踪调查数据比技术成熟、实施范围广的x线少，但近期放医研究所研究将接受重离子治疗的前列腺癌患者与大阪登记的其他治疗方案的前列腺癌患者进行了比较，发现局限性前列腺癌的重离子治疗 外科治疗继发癌发生率的分解结果表明，重离子线较光子线治疗继发性癌明显减少。 分年龄比较，前列腺癌重离子治疗后二次癌的发生率与同龄普通男性癌的发病率无差别。

因为这是有原因的。 放射线照射后的二次癌被认为与患者治疗中的二次中子线照射有很大的关系。 在散射照射法中，加速器释放的带电粒子经过照射野形成装置，第一个准直仪入射到人体，在停留在体内的过程中，各部位发生核反应生成二次中子。 在患者位置实际测量的结果表明，重离子射线比x射线和质子线产生的二次中子少。 这个实验结果被认为是说明重离子二次癌风险小的有力说明。 目前，最新的扫描照射法显示，同等条件下产生的中子剂量小于以前散射照射法的10%。

1.2.4增强免疫功能

放射线照射会增强肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性，还会使损伤的肿瘤细胞释放肿瘤抗原。 肿瘤抗原刺激t细胞的活化，攻击未受到放射线照射的远程部位乃至全身的肿瘤细胞。 因此，通过放射线诱发局部肿瘤缩小、全身免疫反应的现象称为远程效应。 由此，放射线治疗后，通过并用免疫治疗，促进t细胞的活性化，抑制ctla-4和pd-1/pd-l1的拮抗效果，产生癌症治疗的远程效果。

利用放射线照射的远程效应抑制全身肿瘤细胞的关键是放射线照射分割法的应用。 通常，放射线照射分割法是将少量分6-7周多次照射，这种情况不利于联合免疫治疗的采用。 理由是，如果长期多次照射放射线，会对攻击未照射到肿瘤细胞的t细胞感到疲惫。 在这一点上，重离子射线使用短时间、低分割照射法，因此治疗次数少、治疗量多的1、2周的照射，会增加攻击肿瘤细胞的机会，有利于联合免疫治疗。

2.通过重离子治疗适应疾病

重离子治疗、适用的疾病总结如下。 ( 2019年10月)

2.1公费医疗保险适用病种

①骨·； 软组织肿瘤:颅底肿瘤、不可切除的骨软组织肿瘤及头颈部骨软组织肿瘤

②头颈部癌)非鳞状细胞癌、泪腺癌、粘膜·； 脉络膜恶性黑色素瘤，鼻鼻窦·； 听觉感受器鳞状细胞癌

③前列腺癌:局部局限性肿瘤

2.2作为先进医疗设施的病种

①肺·； 纵隔肿瘤:局限性肿瘤、局部进行性肺癌(非小细胞癌)。

②消化道肿瘤(局部进展性食管癌、直肠癌·； 大肠癌术后盆腔复发

③肝胆胰脏肿瘤:肝细胞癌、肝内胆管癌，可切除胰腺癌(术前)和局部进行性胰腺癌

④泌尿期肿瘤:肾癌

⑤乳腺·； 妇科:局部进行性宫颈癌、局部进行性子宫体癌、妇科行业黑色素瘤

⑥转移性肿瘤:肺转移( 3个以内)、肝转移) 3个以内)、少数淋巴结转移

2.3先进医疗临床实验中实施的病种

先进医疗实施的病种中不包括的肝细胞癌、ⅰ期非小细胞肺癌、局部周边细胞浸润胰腺癌以及直肠癌术后盆腔复发等。 在满足一定条件的情况下，且适合作为先进治疗b进行临床实验治疗，以收集越来越多的临床证据。

qst医院还可对局部进展性食管癌术前照射、0-1期乳腺癌、肾癌、前列腺癌短期4次照射、照射后复发病例再次照射等进行临床试验。

2.4其他

儿童癌因大多数病例的组织学分类为骨软组织肿瘤，故属于重离子治疗适应证的范畴。 由于重离子射线治疗的继发癌风险低于其他放疗，儿童癌认为今后应更积极地使用重离子射线治疗。

对放疗后复发的癌症，大血管出血和粘膜·； 如果能够避免消化道障碍等致命的副作用风险，也可以适用重离子治疗。 这些疾病正在qst医院积极开展临床实验，并进一步积累了临床经验。 虽然转移性肿瘤中单纯的骨转移不属于先进医疗范畴，但根据组织类型、转移病灶的发生部位、个数等，在满足一定条件的情况下，往往成为重离子治疗的适应症。 在脑肿瘤，生存率预后和生活质量的改善等还没有足够的数据。 这是因为现在还没有被积极地考虑为适应治疗疾病。

图6 .直肠癌术后复发病例( 69岁女性)。

3 .治疗成绩

使用碳离子射线的重离子射线治疗是日本首次，至今已有25年的历史。 早期开发阶段的首要副作用是对皮肤和消化道的损伤。 随着不断积累经验、寻找原因、不断改进和开发新的照射方法等的不懈努力，副作用几乎可以忽略。

关于疗效评价关键指标的局部治愈率和生存率，评价方法因病种而异，以下对主要病种进行简要介绍。

①日本公费医疗保险范围内的骨软组织肿瘤，主要以不能手术切除的病例为对象，五年生存率为骨肉瘤45%、骶骨脊索瘤83%、颅底脊索瘤88%，数据显示效果非常好。

②头颈部肿瘤主要以非鳞状细胞癌为对象，五年生存率:恶性黑色素瘤45%，腺样囊性癌68%的治疗成绩高于手术切除。

③前列腺癌加入医疗保险后，使用人数急剧增加。 治疗成绩也无望，直肠·； 尿路系统的副作用( 2度以上)分别为0.8%和4%以下。 生存5年后复发率也没有超过90%。

④ⅰ期肺癌和肝细胞癌，一次或两次照射即可完成治疗。 肝癌3年生存率为73%，ⅰ期肺癌5年生存率为87%，治疗成绩与手术基本相当。

⑤直肠癌术后盆腔复发也是一种重离子治疗适应证，局部控制率90%以上，五年生存率50%，取得了非常好的治疗成绩。 今后，远处转移的重离子治疗将是我们下一个研究方向。

⑥不能手术切除的胰腺癌是难治性癌症的代表，重离子线合并化疗的2年生存率为50-60%，取得了比其他治疗方法两倍多的良好治疗成绩。 可通过手术切除的胰腺癌、重离子射线治疗也是值得期待的治疗方法。

总结

重离子射线治疗是一种极具吸引力和特色的癌症治疗方法，对许多难治性疾病有疗效。 许多病种已经纳入公费医疗保险，其他病种也逐渐增加。 今后，为了更普及重离子射线治疗，将着眼于装置的小型化、价格的降低、处理专家的教育培养等课题。

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